Die eerste sendingstasie noord van die [[Vaalrivier]] het hier onstaanontstaan in 1822. Op 21 Julie 1823 is die eerste blanke persoon in die [[Transvaal]] in die dorp gebore vir die gesin Broadbents. Die dorp is 1907 deur Charles Lacy Stratton gestig. Drie jaar later is dit tot dorpsgebied verklaar. In 1910 het Makwassie ook die eerste stadhuis in die Transvaal gebou. Die dorp ontleen sy naam aan die Makwassiestroom wat hier verby vloei. Die naam is glo afgelei van die Boesmanwoord vir die aromatiese wilde groenment wat op die oewers van die stroom groei. Die hoofspoorlyn het Makwassie in 1905 bereik.
