3β-Hidroksisteroïeddehidrogenase

3β-Hidroksisteroïeddehidrogenase/Δ^5-4 isomerase (3β-HSD) (EC 1.1.1.145) is 'n ensiem wat die biosintese van progesteroon vanaf pregnenoloon; 17α-hidroksiprogesteroon van 17α-hidroksipregnenoloon; en androsteendioon vanaf dehidroëpiandrosteroon (DHEA) in die bynier kataliseer. Dit is die enigste ensiem in die bynier kortikosteroïedsintese wat nie deel van die sitochroom P450-familie is nie.^[1] In die mens is daar twee 3β-HSD isosieme wat deur die HSD3B1- en HSD3B2-gene gekodeer word.

3β-HSD is ook bekend as delta Δ^5-4-isomerase, wat die oksidasie-omskakeling van Δ⁵-3β-hidroksisteroïede na die Δ⁴-3-keto konfigurasie kataliseer, en is dus noodsaaklik vir die biosintese van alle klasse van hormonale steroïede, naamlik progesteroon, glukokortikoïede, mineralokortikoïede, androgene en estrogene.^[2]

Die 3β-HSD kompleks is verantwoordelik vir die omskakeling van:

Pregenoloon na progesteroon
17α-Hidroksipregnenoloon na 17α-hidroksiprogesteroon
DHEA na androsteendioon
Androsteendiol na testosteroon
Androstadiënol na androstadienoon

Reaksie

3β-HSD behoort aan die oksidoreduktase ensiemfamilie, en spesefiek diegene wat op die CH-OH groep inwerk met NAD⁺ of NADP⁺ as akseptor. Hierdie ensiem neem deel aan C21-steroïedhormoon metabolisme, asook androgeen en estrogeen metabolisme.

3β-HSD kataliseer die chemiese reaksie:

3β-hidroksi-Δ⁵-steroïed + NAD⁺ ⇌ 3-okso-Δ⁵-steroïed + NADH + H⁺

Met ander woorde, die twee substrate van hierdie ensiem is die 3β-hidroksi-Δ⁵-steroïed en NAD⁺, terwyl sy drie produkte 3-okso-Δ⁵-steroïed, NADH, en H⁺ is.

Isosieme

Die mens het twee 3β-HSD isosieme, HSD3B1 (tipe I) en HSD3B2 (tipe II).^[3] Die tipe I isoensiem kom in die plasenta en perifere weefsel voor, terwyl die tipe II 3β-HSD isoensiem in die adrenale klier, ovarium en testis voorkom.

Benaming

Die sistematiese naam van hierdie ensiemklas is 3β-hidroksi-Δ⁵-steroïed:NAD⁺ 3-oksidoreduktase. Ander name in algemene gebruik, sluit in:

progesteroon reduktase
Δ⁵-3β-hidroksisteroïeddehidrogenase
3β-hidroksi-5-/ steroïeddehidrogenase
3β-hidroksisteroïeddehidrogenase/isomerase
3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroïeddehidrogenase/isomerase
3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroïedoksidoreduktase
3β-hidroksi-5-een-steroïedoksidoreduktase
steroïed-Δ⁵-3β-oldehidrogenase
3β-HSDH
5-een-3β-hidroksisteroïeddehidrogenase
3β-hidroksi-5-een-steroïeddehidrogenase

Inhibitore

3β-HSD word sterk geïnhibeer deur azasteen, sianoketoon, epostaan, en trilostaan.^[4] Medroksiprogesteroonasetaat en medrogestoon is swak inhibeerders van 3β-HSD, maar kan dit by hoë dosisse noemenswaardig inhibeer.

Biosintetiese pad

Menslike steroïdogenese, met die reaksies van 3β-HSD naby-links in die groen reghoek.
Kortikosteroïed-biositeseroete in die rot; die reaksie wat deur 3β-HSD gekataliseer word deur die tweede pyl van bo af aangedui.

Kliniese betekenis

'n Tekort in die tipe II-vorm deur mutasies in HSD3B2 is verantwoordelik vir 'n seldsame vorm van aangebore adrenale hiperplasie.^[5] Geen menslike toestand is al aan 'n tekort in die tipe I-ensiem verbind nie. Die belang in plasentale progesteroonproduksie dui daarop dat so 'n mutasie dodelik sou wees vir die embrio.

Die fetale adrenale korteks stel in vroeë stadiums geen 3β-HSD vry nie, sodat mineralokortikoïede soos aldosteroon, asook glukokortikoïede soos kortisol nie gesintetiseer kan word nie. Dit is belangrik omdat kortisol tipe II longselle stimuleer om pulmonale oppervlakaktiewe stowwe af te skei; daarsonder word die alveolêre oppervlakspanning nie verlaag nie, wat vroeggebore babas aan neonatale respiratoriese noodsindroom kan laat sterf. Indien die kraam onvermydelik is (bv. as gevolg van 'n plasenta wat skeur of pre-eklampsie/HELLP sindroom), kan glukokortikoïede (bv. kortisol) toegedien word om die kanse op oorlewing te verhoog.

Verwysings

↑ Cravioto MD, Ulloa-Aguirre A, Bermudez JA, Herrera J, Lisker R, Mendez JP, Perez-Palacios G (Augustus 1986). "A new inherited variant of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase deficiency syndrome: evidence for the existence of two isoenzymes". J. Clin. Endocrinol. Metab. 63 (2): 360–7. doi:10.1210/jcem-63-2-360. PMID 3088022.
↑ Lachance Y, Luu-The V, Labrie C, Simard J, Dumont M, de Launoit Y, Guérin S, Leblanc G, Labrie F (Februarie 1992). "Characterization of human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta 5-delta 4-isomerase gene and its expression in mammalian cells". J. Biol. Chem. 267 (5): 3551. PMID 1737804.
↑ Simard J, Ricketts ML, Gingras S, Soucy P, Feltus FA, Melner MH (Junie 2005). "Molecular biology of the 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta5-delta4 isomerase gene family". Endocr. Rev. 26 (4): 525–82. doi:10.1210/er.2002-0050. PMID 15632317.
↑ Cooke GM (April 1996). "Differential effects of trilostane and cyanoketone on the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase reactions in androgen and 16-androstene biosynthetic pathways in the pig testis". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58 (1): 95–101. doi:10.1016/0960-0760(96)00002-7. PMID 8809191.
↑ Rhéaume E, Simard J, Morel Y, Mebarki F, Zachmann M, Forest MG, New MI, Labrie F (Julie 1992). "Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene". Nat. Genet. 1 (4): 239–45. doi:10.1038/ng0792-239. PMID 1363812.

Verdere leesstof

Cheatum SG, Watten JC (1966). "Purification and properties of 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase and delta-5-3-ketosteroid isomerase from bovine corpora lutea". Biochim. Biophys. Acta. 122 (1): 1–13. doi:10.1016/0926-6593(66)90086-5. PMID 4226148.
Koritz SB (1964). "The conversion of prepnenolone to progesterone by small particle from rat adrenal". Biochemistry. 3 (8): 1098–1102. doi:10.1021/bi00896a015. PMID 14220672.
Neville AM, Orr JC, Engel LL (1968). "Delta5-3beta-Hydroxy steroid dehydrogenase activities of bovine adrenal cortex". Biochem. J. 107: 20.

[pmid3088022-1] Cravioto MD, Ulloa-Aguirre A, Bermudez JA, Herrera J, Lisker R, Mendez JP, Perez-Palacios G (Augustus 1986). "A new inherited variant of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase deficiency syndrome: evidence for the existence of two isoenzymes". J. Clin. Endocrinol. Metab. 63 (2): 360–7. doi:10.1210/jcem-63-2-360. PMID 3088022.

[pmid1737804-2] Lachance Y, Luu-The V, Labrie C, Simard J, Dumont M, de Launoit Y, Guérin S, Leblanc G, Labrie F (Februarie 1992). "Characterization of human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta 5-delta 4-isomerase gene and its expression in mammalian cells". J. Biol. Chem. 267 (5): 3551. PMID 1737804.

[pmid15632317-3] Simard J, Ricketts ML, Gingras S, Soucy P, Feltus FA, Melner MH (Junie 2005). "Molecular biology of the 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta5-delta4 isomerase gene family". Endocr. Rev. 26 (4): 525–82. doi:10.1210/er.2002-0050. PMID 15632317.

[pmid8809191-4] Cooke GM (April 1996). "Differential effects of trilostane and cyanoketone on the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase reactions in androgen and 16-androstene biosynthetic pathways in the pig testis". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58 (1): 95–101. doi:10.1016/0960-0760(96)00002-7. PMID 8809191.

[pmid1363812-5] Rhéaume E, Simard J, Morel Y, Mebarki F, Zachmann M, Forest MG, New MI, Labrie F (Julie 1992). "Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene". Nat. Genet. 1 (4): 239–45. doi:10.1038/ng0792-239. PMID 1363812.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]