Polimiksien
Polimiksiene is antibiotika. Polimiksien B en E (ook bekend as kolistien) word in die behandeling van gram-negatiewe bakteriële infeksies gebruik. Hulle werk meestal deur die bakteriële selmembraan op te breek. Hulle vorm deel van 'n breër klas van molekules wat nie-ribosomale peptiede genoem word. Hulle word in die natuur deur gram-positiewe bakterieë soos Paenibacillus polymyxa gevorm.
Mediese toepassing
wysigPolimiksien antibiotika is relatief neurotoksies en nefrotoksies, so hulle word gewoonlik slegs as 'n laaste uitweg gebruik, wanneer meer moderne antibiotika ondoeltreffend is of teenaangedui is. Tipiese gebruike is vir infeksies wat veroorsaak word deur Pseudomonas aeruginosa wat weerstand teen verskeie antibiotika toon, of deur karbapenem-weerstandige Enterobacteriaceae.[1] Polimiksiene het minder uitwerking op gram-positiewe organismes, en word soms in kombinasie met ander middels (soos trimetoprim) gebruik om die effektiewe spektrum te verbreed.[2]
Polimiksien B word nie uit die spysverteringskanaal geabsorbeer nie, so dit word slegs mondelings toegedien indien die doel is om die svk te ontsmet. 'n Ander roete van toediening word gebruik vir sistemiese behandeling, bv., parenterale toediening (dikwels binneaars) of deur inaseming. Dit word ook ekstern gebruik as 'n room of druppels om otitis externa (oorinfeksie by swemmers) te behandel, of as 'n komponent van drie-antibiotiese salf om velinfeksies te behandel en te voorkom.[3]
Meganisme van aksie
wysigNadat polimiksien aan lipopolisakkariede (LPS) in die buitenste membraan van gram-negatiewe bakterieë bind, ontwrig dit beide die buitenste en die binneste membrane. Die hidrofobiese stert speel 'n belangrike rol in die membraanskade, wat dui op 'n seepagtige megansime.[4]
Verwydering van die hidrofobiese stert van polimiksien B lewer polimiksien nonapeptied, wat nog steeds aan LPS bind, maar nie meer die bakteriële sel doodmaak nie. Dit verhoog egter nog steeds die deurlaatbaarheid van die bakteriële selwand teenoor ander antibiotika, wat toon dat dit nog steeds 'n mate van membraanwanorde veroorsaak.[5]
Gram-negatiewe bakterieë kan weerstand ontwikkel teen polimiksiene deur middel van verskeie veranderinge van die LPS struktuur wat die binding van polimiksiene aan LPS inhibeer.[6]
Weerstand teen hierdie antibiotika neem toe, veral in die suide van China. Onlangs is die geen mcr-1, wat weerstand teen polimiksiene verleen, uit bakteriële plasmiede in Enterobacteriaceae geïsoleer.[7][8]
Chemie
wysig
Polimiksiene is 'n groep van sikliese nie-ribosomale polipeptiede (NRP) wat deur bakterieë wat deel uitmaak van die genus Bacillus, meer spesifiek die subgenus Paenibacillus, gesintetiseer word. Polimiksiene bestaan uit 10 aminosuurresidue, waarvan ses L-α,γ-diaminobottersuur (L-DAB) is. Die DAB residue verleen verskeie groepe aan polimiksiene wat by fisiologiese pH positief gelaai is. Sewe aminosuurresidue vorm die hoof sikliese komponent, terwyl die ander drie aan een van die sikliese residue as 'n lineêre ketting gekoppel is, en in óf 6-metieloktanoësuur óf 6-metielheptanoësuur by die N-terminus eindig. Tydens siklisering, word residu 10 aan die oorbruggende residu 4 gekoppel.[9] Die aminosuurresidue en DAB monomere is oor die algemeen in die L- (links) konformasie, maar sekere stamme soos P. polymyxa PKB1 is waargeneem met DAB in die D (dekstro) konformasie by posisie 3.[10]
Polimiksien M staan ook bekend as "mattasien".[11]
Biosintese
wysig
Die polimiksiene word deur nie-ribosomale peptiedsintetasesisteme in gram-positiewe bakterieë soos Paenibacillus polymyxa opgebou. Soos ander NRP's, word polimiksiene deur sintetases met verskeie modules gesintetiseer, elk met 'n stel ensiemdomeine wat opeenvolgend werk op die groeiende ketting deur die volgende residu by te voeg, en die ketting deur die vorming van peptiedbindings en kondensasiereaksies te verleng. Die finale stappe behels 'n tioesterase domein op die C-terminaal van die laaste module wat die molekule sikliseer en die peptiedketting van die ensiem vrystel.[12]
Navorsing
wysigPolimiksiene word gebruik om LPS kontaminante in monsters te neutraliseer of absorbeer, byvoorbeeld in immunologiese eksperimente. Minimering van LPS kontaminasie kan belangrik wees, want LPS kan sterk reaksies by immuunselle wek, wat eksperimentele resultate kan verdraai.
Omdat polimiksien die deurlaatbaarheid van die bakteriële membraanstelsel verhoog, word dit ook in kliniese werk gebruik om die vrystelling van afgeskeide gifstowwe te verhoog, soos byvoorbeeld Shiga gifstof van Escherichia coli.[13]
Die globale probleem van die uitbreiding van antimikrobiese weerstand het gelei tot 'n hernude belangstelling in polimiksiene.[14]
Verwysings
wysig- ↑ Falagas ME, Kasiakou SK (Februarie 2006). "Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies". Crit Care. 10 (1): R27. doi:10.1186/cc3995. PMC 1550802. PMID 16507149. Geargiveer vanaf die oorspronklike op 24 Julie 2011. Besoek op 22 Oktober 2017.
- ↑ Poirel, L; Jayol, A; Nordmann, P (April 2017). "Polymyxins: Antibacterial Activity, Susceptibility Testing, and Resistance Mechanisms Encoded by Plasmids or Chromosomes". Clinical microbiology reviews. 30 (2): 557–596. doi:10.1128/CMR.00064-16. PMC 5355641. PMID 28275006.
- ↑ Ogbru, Omudhome. "Neomycin sulfate (Cortisporin): Drug Side Effects and Dosing" (in Engels). MedicineNet. Geargiveer vanaf die oorspronklike op 5 Mei 2020. Besoek op 11 Junie 2017.
- ↑ Velkov, Tony; Roberts, Kade D; Nation, Roger L; Thompson, Philip E; Li, Jian (1 Junie 2013). "Pharmacology of polymyxins: new insights into an 'old' class of antibiotics". Future microbiology. 8 (6): 711–724. doi:10.2217/fmb.13.39. ISSN 1746-0913. PMC 3852176. PMID 23701329.
- ↑ Tsubery, H.; Ofek, I.; Cohen, S.; Fridkin, M. (1 Januarie 2000). "Structure activity relationship study of polymyxin B nonapeptide". Advances in Experimental Medicine and Biology. 479: 219–222. doi:10.1007/0-306-46831-X_18. ISSN 0065-2598. PMID 10897422.
- ↑ Tran AX; Lester ME; Stead CM; et al. (Augustus 2005). "Resistance to the antimicrobial peptide polymyxin requires myristoylation of Escherichia coli and Salmonella typhimurium lipid A". J. Biol. Chem. 280 (31): 28186–28194. doi:10.1074/jbc.M505020200. PMID 15951433. Geargiveer vanaf die oorspronklike op 24 Mei 2020. Besoek op 22 Oktober 2017.
{{cite journal}}: Onbekende parameter|name-list-format=geïgnoreer (hulp) - ↑ "Antibiotic resistance threatens the efficacy of prophylaxis". The Lancet Infectious Diseases. 15: 1368–1369. doi:10.1016/S1473-3099(15)00317-5.
- ↑ Liu YY; et al. (18 November 2015). "Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study". The Lancet. 16: 161–8. doi:10.1016/S1473-3099(15)00424-7. PMID 26603172.
- ↑ Dewick, Paul M. (3 Januarie 2002). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (in Engels). John Wiley & Sons. ISBN 9780471496410.
- ↑ Shaheen, M.; Li, J.; Ross, A. C.; Vederas, J. C.; Jensen, S. E. Chem. Biol. 2011, 18, 1640−1648.
- ↑ Martin NI; Hu H; Moake MM; et al. (April 2003). "Isolation, structural characterization, and properties of mattacin (polymyxin M), a cyclic peptide antibiotic produced by Paenibacillus kobensis M". J. Biol. Chem. 278 (15): 13124–13132. doi:10.1074/jbc.M212364200. PMID 12569104. Geargiveer vanaf die oorspronklike op 24 Mei 2020. Besoek op 22 Oktober 2017.
{{cite journal}}: Onbekende parameter|name-list-format=geïgnoreer (hulp) - ↑ Kopp, F.; Marahiel, M. A. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 735−49.
- ↑ Yokoyama (2000). "Production of Shiga toxin by Escherichia coli measured with reference to the membrane vesicle-associated toxins". FEMS Microbiol. Lett. 192: 139–144. doi:10.1016/s0378-1097(00)00424-9.
- ↑ Falagas, ME (2008). "Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics". Expert Rev Anti Infect Ther. 6 (5): 593–600. doi:10.1586/14787210.6.5.593.